Yervoy

1 ml συμπυκνώματος περιέχει 5 mg ipilimumab. το φάρμακο περιέχει νάτριο - 0,1 mmol (2,30 mg) / ml.

Δράση

Αντικαρκινικό φάρμακο, μονοκλωνικό αντίσωμα. Το Ipilimumab είναι ένας ενισχυτής Τ-κυττάρων που αποκλείει συγκεκριμένα το ανασταλτικό σήμα CTLA-4, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και την αυξημένη διείσδυση Τ-κυττάρων σε όγκους, οδηγώντας σε θάνατο καρκινικών κυττάρων. Ο μηχανισμός δράσης του ipilimumab είναι έμμεσος, ενισχύοντας την ανοσοαπόκριση που προκαλείται από τα κύτταρα Τ. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση του ipilimumab κάθε 3 εβδομάδες, η κάθαρση δεν αλλάζει με τον χρόνο και υπάρχει ελάχιστη συστηματική συσσώρευση με συντελεστή συσσώρευσης 1,5 ή λιγότερο. Η σταθερή κατάσταση του ipilimumab επιτυγχάνεται μετά την 3η δόση. Ο μέσος τερματικός Τ0.5 είναι 15,4 ημέρες. Η κάθαρση Ipilimumab αυξάνεται με την αύξηση του σωματικού βάρους και με την αύξηση της βασικής δραστηριότητας LDH. Ωστόσο, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για αυξημένη δραστικότητα LDH ή σωματικό βάρος όταν χορηγείται σε δόση εκφρασμένη σε mg / kg.

Δοσολογία

Ενδοφλεβίως, με έγχυση. Μονοθεραπεία. Ενήλικες: 3 mg / kg bw. εντός 90 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Συνολικά χορηγούνται 4 δόσεις. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν ολόκληρη την επαγωγική πορεία (4 δόσεις) εάν ανέχονται τη θεραπεία, ανεξάρτητα από την εμφάνιση νέων βλαβών ή τη διεύρυνση των υπαρχόντων βλαβών. Η αξιολόγηση της απόκρισης του όγκου πρέπει να πραγματοποιείται μόνο μετά την ολοκλήρωση της επαγωγικής θεραπείας. Το Ipilimumab σε συνδυασμό με το nivolumab. Η συνιστώμενη δόση είναι 3 mg / kg σωματικού βάρους. εντός 90 λεπτών από το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab 1 mg / kg. εντός 30 λεπτών χορηγείται ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις. Στη συνέχεια, στη δεύτερη φάση της θεραπείας, η μονοθεραπεία με nivolumab χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 240 mg κάθε 2 εβδομάδες για 30 λεπτά ή 480 mg κάθε 4 εβδομάδες για 60 λεπτά. Στη φάση μονοθεραπείας, πρέπει να χορηγείται η πρώτη δόση του nivolumab: 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του nivolumab σε συνδυασμό με το ipilimumab εάν 240 mg κάθε 2 εβδομάδες. ή 6 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του nivolumab σε συνδυασμό με το ipilimumab εάν χορηγούνται 480 mg κάθε 4 εβδομάδες. Η θεραπεία του ipilimumab σε συνδυασμό με το nivolumab πρέπει να συνεχιστεί για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή η θεραπεία είναι ανεκτή από τον ασθενή. Παρατηρήθηκαν άτυπες αποκρίσεις (δηλ. Μια αρχική, παροδική αύξηση του μεγέθους του όγκου ή ελαφρές νέες αλλαγές μέσα στους πρώτους μήνες που ακολουθούνται από συρρίκνωση του όγκου). Συνιστάται να συνεχίσετε τη θεραπεία με το ipilimumab σε συνδυασμό με το nivolumab σε κλινικά σταθερούς ασθενείς που εμφανίζουν αρχικά συμπτώματα εξέλιξης της νόσου έως ότου επιβεβαιωθεί αυτή η εξέλιξη. Η ηπατική λειτουργία (LFTs) και οι εξετάσεις θυρεοειδούς πρέπει να εκτελούνται πριν από την έναρξη της δόσης και πριν από κάθε δόση του ipilimumab. Επιπλέον, τα σημεία και τα συμπτώματα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας διάρροιας ή κολίτιδας, θα πρέπει να αξιολογούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ipilimumab. Η θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό μπορεί να απαιτήσει αναστολή της δόσης ή διακοπή της θεραπείας με ipilimumab και εισαγωγή συστημικών κορτικοστεροειδών υψηλής δόσης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να εξεταστεί ένα διαφορετικό ανοσοκατασταλτικό. Δεν συνιστώνται αυξήσεις δόσεων ή μειώσεις του ipilimumab. Ανάλογα με την ατομική ασφάλεια και ανεκτικότητα, η χορήγηση μπορεί να χρειαστεί να καθυστερήσει ή να διακοπεί η θεραπεία. Πλήρης διακοπή της μονοθεραπείας ipilimumab: διάρροια βαθμού 3 ή 4 ή εντερίτιδα. Αυξήσεις βαθμού 3 ή 4 AST ή ALT ή ολικής χολερυθρίνης. Εξάνθημα βαθμού 4 ή κνησμός βαθμού 3. Βαθμός 3 ή 4 κινητικής ή αισθητηριακής νευροπάθειας. άλλα συστήματα οργάνων (π.χ. νεφρίτιδα, πνευμονία, παγκρεατίτιδα, μη λοιμώδης μυοκαρδίτιδα) - reactions Βαθμός 3 σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σύστημα αντιδράσεις (ασθενείς με σοβαρή, δηλ. Βαθμός 3 ή 4, ενδοκρινοπάθεια που ελέγχεται από θεραπεία αντικατάστασης ορμονών μπορεί να συνεχίσει να αντιμετωπίζεται με ), ≥ οφθαλμική διαταραχή ανοσολογικής προέλευσης που δεν ανταποκρίνεται στην τοπική ανοσοκατασταλτική θεραπεία, βαθμού 2. Παρακράτηση μονοθεραπείας ipilimumab: μέτρια διάρροια ή κολίτιδα που είτε δεν ελέγχονται είτε είναι χρόνια (5-7 ημέρες) ή επαναλαμβανόμενα. Βαθμός 2 AST ή ALT ή συνολικές αυξήσεις χολερυθρίνης. μέτριο έως σοβαρό δερματικό εξάνθημα ή εξάνθημα ολόκληρου του σώματος / σοβαρό κνησμό (Βαθμός 2) ανεξάρτητα από την αιτιολογία του. σοβαρές παρενέργειες που επηρεάζουν τους ενδοκρινείς αδένες, π.χ. φλεγμονή της υπόφυσης ή θυρεοειδίτιδα, οι οποίες δεν ελέγχονται επαρκώς με θεραπεία αντικατάστασης ορμονών ή ανοσοκατασταλτική θεραπεία υψηλής δόσης. Μέτρια (Βαθμός 2) διαγνωστικά ασαφής κινητική νευροπάθεια, μυϊκή αδυναμία ή αισθητήρια νευροπάθεια (διαρκεί περισσότερο από 4 ημέρες). άλλες μέτριες παρενέργειες. Σε περίπτωση που προαναφέρθηκε Για ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει: 1. Διατηρήστε τη δόση έως ότου η ανεπιθύμητη ενέργεια να επιλυθεί σε βαθμό 1 ή 0 (ή να επιστρέψει στην αρχική τιμή). 2. Εάν η τοξικότητα έχει υποχωρήσει, συνεχίστε τη δόση (έως ότου δοθούν και οι 4 δόσεις ή έως και 16 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο). Εάν η τοξικότητα δεν έχει υποχωρήσει, παρακρατήστε τις δόσεις μέχρι να υποχωρήσουν και στη συνέχεια συνεχίστε τη δόση (έως ότου χορηγηθούν και οι 4 δόσεις ή έως και 16 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση, όποιο συμβεί πρώτο). 4. Διακόψτε το ipilimumab εάν η τοξικότητα δεν υποχωρήσει σε βαθμό 1 ή 0 (ή επιστρέψετε στη βασική γραμμή). Συνιστώμενες τροποποιήσεις θεραπείας για το ipilimumab σε συνδυασμό με το nivolumab ή στη δεύτερη φάση θεραπείας (nivolumab σε φάση μονοθεραπείας) μετά από συνδυαστική θεραπεία. Ανοσολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η πνευμονίτιδα βαθμού 2 θα πρέπει να παρακρατείται από τις δόσεις έως ότου τα συμπτώματα υποχωρήσουν, βελτιωθούν οι ακτινογραφίες και ολοκληρωθεί η χρήση των κορτικοστεροειδών. Διάρροια βαθμού 2 ή κολίτιδα παρακράτηση δόσης έως ότου τα συμπτώματα υποχωρήσουν και η διαχείριση των κορτικοστεροειδών διάσωσης ολοκληρωθεί, εάν είναι απαραίτητο. Η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση βαθμού 2 (AST), η αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) ή η ολική χολερυθρίνη βαθμού 2 θα πρέπει να διατηρηθούν έως ότου τα αποτελέσματα επιστρέψουν στη βασική γραμμή και στο τέλος των κορτικοστεροειδών ανακουφιστών, όπως απαιτείται. Η αύξηση της κρεατινίνης βαθμού 2 ή 3 θα πρέπει να αποκλείεται από τις δόσεις έως ότου τα επίπεδα κρεατινίνης επιστρέψουν στη βασική γραμμή και να ολοκληρωθούν τα κορτικοστεροειδή διάσωσης. Συμπτωματικός υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, φλεγμονή της υπόφυσης βαθμού 2 ή 3, ανεπάρκεια επινεφριδίων βαθμού 2, σακχαρώδης διαβήτης βαθμού 3 έως ότου επιλυθούν τα συμπτώματα και ολοκληρωθούν τα ανακουφιστικά κορτικοστεροειδή (εάν απαιτείται για συμπτώματα οξεία φλεγμονή). Η θεραπεία με ορμονική θεραπεία αντικατάστασης θα πρέπει να συνεχιστεί έως ότου δεν εμφανιστούν συμπτώματα. Το εξάνθημα βαθμού 3 πρέπει να παρακρατήσει τη δόση (ες) έως ότου τα συμπτώματα υποχωρήσουν και ολοκληρωθεί η διαχείριση των κορτικοστεροειδών διάσωσης. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 (πρώτη εμφάνιση) που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό πρέπει να διατηρούνται στη δόση (ες). Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε περίπτωση ανεπιθύμητου συμβάντος που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως πνευμονία βαθμού 3 ή 4, διάρροια βαθμού 3 ή 4 ή εντερίτιδα, βαθμοί 3 ή 4 AST, ALT ή ολικές αυξήσεις χολερυθρίνης. Αύξηση κρεατινίνης βαθμού 4, υποθυρεοειδισμός βαθμού 4, υπερθυρεοειδισμός βαθμού 4, φλεγμονή υπόφυσης βαθμού 4, ανεπάρκεια επινεφριδίων βαθμού 3 ή 4, σακχαρώδης διαβήτης βαθμού 4, εξάνθημα βαθμού 4, σύνδρομο Stevens-Johnson ( SJS) ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), μυοκαρδίτιδα βαθμού 3, άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ή επαναλαμβανόμενες βαθμίδες 3 · Επίμονος βαθμός 2 ή 3 παρά την τροποποίηση της θεραπείας. Δεν είναι δυνατή η μείωση της δόσης του κορτικοστεροειδούς σε 10 mg πρεδνιζόνης ημερησίως ή της ισοδύναμης δόσης άλλου φαρμάκου. Το Ipilimumab σε συνδυασμό με το nivolumab θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα για: Βαθμός 4 ή επαναλαμβανόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3. Επίμονες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 2 ή 3 παρά την τροποποίηση της θεραπείας. Όταν το ipilimumab χορηγείται σε συνδυασμό με το nivolumab, εάν ένα φάρμακο παρακρατηθεί, το άλλο φάρμακο πρέπει επίσης να παρακρατηθεί. Εάν η δοσολογία επαναληφθεί μετά την περίοδο αναμονής, η συνδυασμένη δοσολογία ή η μονοθεραπεία με nivolumab μπορεί να συνεχιστεί με βάση την εκτίμηση του κάθε ασθενούς. Ειδικές ομάδες ασθενών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους. Με βάση τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής μελέτης του πληθυσμού, δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Το Ipilimumab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά κάτω των 12 ετών, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ipilimumab σε παιδιά κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τρόπος χορήγησης: Η συνιστώμενη διάρκεια έγχυσης είναι 90 λεπτά. Το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως χωρίς αραίωση ή μετά από αραίωση σε συγκέντρωση 1-4 mg / ml με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5%. Μην χορηγείτε ως ενδοφλέβια ένεση ή βλωμό. Όταν συγχορηγείται με το nivolumab, το nivolumab πρέπει να χορηγείται πρώτα, ακολουθούμενο από το ipilimumab την ίδια ημέρα. Για κάθε έγχυση πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστοί σάκοι και φίλτρα.

Ενδείξεις

Θεραπεία προχωρημένου (ακαταμάχητου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών. Το Ipilimumab σε συνδυασμό με το nivolumab ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου (ακατέργαστου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενήλικες. Σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία του nivolumab, η μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς πρόοδο (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS) για το nivolumab σε συνδυασμό με το ipilimumab έχουν βρεθεί μόνο σε ασθενείς με έκφραση χαμηλού όγκου PD-L1.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στο ipilimumab ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Προφυλάξεις

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό ήταν συχνότερες με το nivolumab σε συνδυασμό με το ipilimumab παρά με τη μονοθεραπεία nivolumab. Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες και πνευμονική εμβολή έχουν επίσης αναφερθεί με συνδυαστική θεραπεία. Το Ipilimumab σε συνδυασμό με το nivolumab πρέπει να διακόπτεται για απειλητικές για τη ζωή ή επαναλαμβανόμενες σοβαρές καρδιακές και πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς (για τουλάχιστον 5 μήνες μετά την τελευταία δόση), καθώς οι παρενέργειες του ipilimumab σε συνδυασμό με το nivolumab μπορεί να εμφανιστούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία. Η θεραπεία με το ipilimumab έχει συσχετιστεί με φλεγμονώδεις παρενέργειες που προκαλούνται από αυξημένο ή υπερδραστήριο ανοσοποιητικό σύστημα (ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό), που μπορεί να είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή και μπορεί να επηρεάσουν τη γαστρεντερική οδό, το ήπαρ, το δέρμα, τα ενδοκρινικά όργανα ή άλλα όργανα.Εάν εμφανιστούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό, η χορήγηση του ipilimumab μπορεί να χρειαστεί προσωρινά να παρακρατηθεί ή να διακοπεί εντελώς και η χορήγηση υποστηρικτικής φροντίδας, συμπεριλαμβανομένων των ενδοφλέβων κορτικοστεροειδών υψηλής δόσης, με ή χωρίς άλλα ανοσοκατασταλτικά, μπορεί να είναι απαραίτητη. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν το ipilimumab πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα που μπορεί να υποδηλώνουν σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα ή γαστρεντερική διάτρηση (διάρροια, αυξημένη συχνότητα κινήσεων του εντέρου, κοιλιακό άλγος ή αίμα στα κόπρανα, με ή χωρίς πυρετό). Η διάρροια ή η κολίτιδα μετά τη χορήγηση του ipilimumab πρέπει να διαγνωστεί το συντομότερο δυνατό για να αποκλειστεί η λοιμώδης ή άλλη αιτιολογία. Η λοπεραμίδη, η αντικατάσταση υγρών και τα από του στόματος κορτικοστεροειδή έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ήπιων γαστρεντερικών παρενεργειών. Για τη θεραπεία σοβαρών συμπτωμάτων - υψηλές δόσεις ενδοφλέβων κορτικοστεροειδών (μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg / kg / ημέρα). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για διάτρηση ΓΕ ή περιτονίτιδα. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία κλινικής δοκιμής στη διαχείριση της στεροειδούς πυρίμαχης διάρροιας και της κολίτιδας με infliximab 5 mg / kg. Τα επίπεδα τρανσαμινασών και χολερυθρίνης στο αίμα πρέπει να μετρώνται πριν από κάθε δόση του ipilimumab, καθώς οι αλλαγές στις εργαστηριακές τιμές μπορεί να υποδηλώνουν ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό. Τα AST, ALT και η ολική χολερυθρίνη πρέπει να μετρηθούν για να αποκλειστούν άλλες αιτίες ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης, της εξέλιξης του όγκου ή των επιπτώσεων των συγχορηγούμενων φαρμάκων και για την παρακολούθηση των συμπτωμάτων έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα. Οι βιοψίες του ήπατος σε ασθενείς με ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα παρουσίασαν σημάδια οξείας φλεγμονής (ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα και μακροφάγα). Υψηλές δόσεις ενδοφλέβων κορτικοστεροειδών και μυκοφαινολάτης μοφετίλ έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία σοβαρής ηπατοτοξικότητας. Η κατάσταση του δέρματος πρέπει να παρακολουθείται λόγω του κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Η θεραπεία του εξανθήματος και του κνησμού που προκαλείται από το ipilimumab εξαρτάται από τη σοβαρότητά τους. Τα αντιισταμινικά και τα από του στόματος κορτικοστεροειδή έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ήπιων δερματικών παρενεργειών. Για τη θεραπεία σοβαρών συμπτωμάτων - υψηλές δόσεις ενδοφλέβων κορτικοστεροειδών. Λόγω του κινδύνου των νευρολογικών επιδράσεων που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό, θα πρέπει να αναλυθούν περιπτώσεις ανεξήγητης κινητικής νευροπάθειας, μυϊκής αδυναμίας ή αισθητηριακής νευροπάθειας διάρκειας> 4 ημερών και πρέπει να αποκλειστούν μη φλεγμονώδεις αιτίες όπως εξέλιξη της νόσου, λοιμώξεις, μεταβολικά σύνδρομα και ταυτόχρονα φάρμακα. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη τα προοδευτικά συμπτώματα της κινητικής νευροπάθειας και θα πρέπει να δοθεί κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες για τη διαχείριση της αισθητηριακής νευροπάθειας και τα ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή πρέπει να ξεκινούν αμέσως. Οι δοκιμές λειτουργίας του θυρεοειδούς πρέπει να εκτελούνται πριν από την έναρξη της χορήγησης και πριν από κάθε δόση του ipilimumab. Η ενδοκρινοπάθεια που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό που προκαλείται από το ipilimumab μπορεί να εμφανιστεί με υποθαλαμικό, υπόφυση, ανεπάρκεια επινεφριδίων και υποθυρεοειδισμό και οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μη ειδικά συμπτώματα που μπορεί να μοιάζουν με άλλες παθολογικές καταστάσεις, π.χ. μεταστάσεις εγκεφάλου ή άλλες ασθένειες. Ο πονοκέφαλος και η κόπωση είναι οι πιο συχνές κλινικές εκδηλώσεις, αλλά μπορεί επίσης να υπάρχουν διαταραχές του οπτικού πεδίου, αλλαγές συμπεριφοράς, διαταραχές ηλεκτρολυτών και μείωση της πίεσης. Η κρίση των επινεφριδίων ως αιτία των συμπτωμάτων του ασθενούς πρέπει να αποκλειστεί. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με ενδοκρινοπάθεια που σχετίζεται με το ipilimumab. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα επινεφριδιακής κρίσης, π.χ. σοβαρή αφυδάτωση, υπόταση ή σοκ, συνιστάται η χορήγηση ενδοφλέβων κορτικοστεροειδών το συντομότερο δυνατό και ο ασθενής πρέπει να αξιολογείται για σήψη ή λοίμωξη. Εάν υπάρχουν συμπτώματα ανεπάρκειας των επινεφριδίων, αλλά ο ασθενής δεν βρίσκεται σε κρίση επινεφριδίων, θα πρέπει να εξεταστούν περαιτέρω έρευνες, συμπεριλαμβανομένων εργαστηριακών και απεικονιστικών εξετάσεων. Η αξιολόγηση εργαστηριακών δοκιμών για τον προσδιορισμό της ενδοκρινικής λειτουργίας μπορεί να πραγματοποιηθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Σε περίπτωση μη φυσιολογικών εργαστηριακών εξετάσεων απεικόνισης της υπόφυσης ή ενδοκρινικής λειτουργίας, συνιστάται βραχυχρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή υψηλής δόσης (π.χ. δεξαμεθαζόνη 4 mg κάθε 6 ώρες) για τη θεραπεία της φλεγμονής των οργάνων. Θα πρέπει επίσης να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία αντικατάστασης ορμονών, η οποία μπορεί να είναι μακροπρόθεσμη. Για ραγοειδίτιδα, ιρίτιδα ή επισκληρίτιδα που σχετίζεται με το ipilimumab, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι τοπικές κορτικοστεροειδείς οφθαλμικές σταγόνες. Ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα, μελάνωμα πρωτογενούς κεντρικού νευρικού συστήματος και ενεργές εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν συμπεριλήφθηκαν στην κεντρική κλινική δοκιμή του ipilimumab. Κλινικές δοκιμές δεν έχουν διερευνήσει ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσων παθήσεων (εκτός από τη λεύκη και επαρκώς ελεγχόμενες ενδοκρινικές ανεπάρκειες όπως ο υποθυρεοειδισμός), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που απαιτούν γενική ανοσοκατασταλτική θεραπεία για προηγουμένως διαγνωσθείσα ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ως υποστηρικτική φροντίδα μετά τη μεταμόσχευση οργάνων. Το Ipilimumab μπορεί να επηρεάσει την ανοσοκατασταλτική θεραπεία, επιδεινώνοντας την υποκείμενη ασθένεια ή αυξάνοντας τον κίνδυνο απόρριψης μοσχεύματος. Η χρήση του ipilimumab πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή αυτοάνοση νόσο όπου η περαιτέρω ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος θα μπορούσε να είναι απειλητική για τη ζωή. Σε άλλους ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσης νόσου, το ipilimumab πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μετά από προσεκτική εξέταση της πιθανής ατομικής αναλογίας κινδύνου / οφέλους. Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης έγχυσης, η έγχυση ipilimumab πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Ασθενείς με ήπιες έως μέτριες αντιδράσεις έγχυσης μπορεί να λάβουν ipilimumab υπό προσεκτική παρακολούθηση. Μπορεί να εξεταστεί το φάρμακο με αντιπυρετικά και αντιισταμινικά. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ipilimumab σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί. Σε ασθενείς με τρανσαμινάσες ≥ 5 x ULN ή χολερυθρίνη> 3 x ULN πριν από την έναρξη της θεραπείας, το ipilimumab πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση ipilimumab και βεμουραφενίμπης λόγω του κινδύνου αυξημένων τρανσαμινασών (ALT ή AST> 5 x ULN) και χολερυθρίνης (συνολική χολερυθρίνη> 3 x ULN). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε παιδιά ηλικίας ≥12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Το Ipilimumab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας <12 ετών. Η περιεκτικότητα σε νάτριο του παρασκευάσματος: 0,1 mmol (2,30 mg) νατρίου / ml θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη θεραπεία ασθενών που ακολουθούν δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου.

Ανεπιθύμητη δραστηριότητα

Το Ipilimumab ως μονοθεραπεία σε δόση 3 mg / kg. Πολύ συχνές: μειωμένη όρεξη, διάρροια, έμετος, ναυτία, εξάνθημα, κνησμός, κόπωση, αντίδραση στο σημείο της ένεσης, πυρεξία. Συχνές: πόνος στον όγκο, αναιμία, λεμφοπενία, υποπολιταρίτιδα, υποθυρεοειδισμός, αφυδάτωση, υποκαλιαιμία, σύγχυση κατάσταση, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, ζάλη, κεφαλαλγία, υπνηλία, θολή όραση, πόνος στα μάτια, υπόταση, εξάψεις, δύσπνοια , βήχας, γαστρεντερική αιμορραγία, εντερίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), δυσκοιλιότητα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, κοιλιακό άλγος, φλεγμονή των βλεννογόνων, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, δερματίτιδα, ερύθημα, λεύκη, κνίδωση, έκζεμα, αλωπεκία, νυχτερινές εφιδρώσεις, ξηρό δέρμα, πόνος στις αρθρώσεις, μυϊκός πόνος, μυοσκελετικός πόνος, μυϊκές κράμπες, ρίγη, εξασθένιση, οίδημα, πόνος, συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, αύξηση των ALT, AST, αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης του αίματος, αύξηση της χολερυθρίνης του αίματος, μείωση του βάρους . Όχι συχνές: σήψη (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), σηπτικό σοκ (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, παρανεοπλασματικό σύνδρομο, αιμολυτική αναιμία (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, ουδετεροπενία, υπερευαισθησία, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, δευτερογενής ανεπάρκεια επινεφρίδια, υπερθυρεοειδισμός, υπογοναδισμός, υπονατριαιμία, αλκάλωση, υποφωσφαταιμία, σύνδρομο λύσης όγκου, υποκαλιαιμία, αλλαγές στην ψυχική κατάσταση, κατάθλιψη, μειωμένη λίμπιντο, σύνδρομο Guillain-Barre (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), μηνιγγίτιδα (ασηπτική), αυτοάνοση κεντρική νευροπάθεια (εγκεφαλίτιδα), συγκοπή, κρανιακή νευροπάθεια, εγκεφαλικό οίδημα, περιφερική νευροπάθεια, αταξία, τρόμος, μυόκλωνος, δυσαρθρία, ραγοειδίτιδα, αιμορραγία υαλοειδούς, ιρίτιδα, πρήξιμο των ματιών, βλεφαρίτιδα, μειωμένη οπτική οξύτητα, αίσθημα παρουσίας ξένο σώμα στα μάτια, επιπεφυκίτιδα, αρρυθμία, κολπική μαρμαρυγή, αγγειίτιδα, ιοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), περιφερική ισχαιμία, ορθοστατική υπόταση, αναπνευστική ανεπάρκεια, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας - ARDS (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), πνευμονικά διηθήματα, πνευμονικό οίδημα, πνευμονία, αλλεργική ρινίτιδα, γαστρεντερική διάτρηση (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου) διάτρηση του παχέος εντέρου (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), διάτρηση του εντέρου (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), περιτονίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), γαστρεντερίτιδα, εκκολπωματίτιδα, παγκρεατίτιδα, εντεροκολίτιδα, έλκος στομάχου, έλκος του παχέος εντέρου οισοφαγίτιδα, απόφραξη, ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), ηπατίτιδα, ηπατομεγαλία, ίκτερος, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), λευκοκλαστική αγγειίτιδα, απολέπιση του δέρματος, αλλαγές στο χρώμα των μαλλιών, ρευματική πολυμυαλγία, μυοσίτιδα, αρθρίτιδα, μυϊκή αδυναμία, νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), σπειραματονεφρίτιδα, αυτοάνοση νεφρίτιδα, σωληνωτή οξέωση, αιματουρία, αμηνόρροια, βλάβη οργάνων (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου), σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης, αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, αυξημένη γάμμα γλουταμυλοτρανσφεράση, αύξηση κρεατινίνης στο αίμα, αύξηση της TSH, μείωση της κορτιζόλης στο αίμα, μείωση της κορτικοτροπίνης στο αίμα, αύξηση της λιπάσης, αύξηση της αμυλάσης του αίματος, θετικό τεστ αντιπυρηνικών αντισωμάτων, μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης στο αίμα. Σπάνιες: αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, θυρεοειδίτιδα, μυασθένεια gravis, σύνδρομο Vogt-Koyanagi-Harada, χρονική αρτηρίτιδα, πρωκτίτιδα, πολύμορφο ερύθημα, ψωρίαση, αντίδραση φαρμάκου με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), πολυμυοσίτιδα, πρωτεϊνουρία, μειωμένη ορμόνη διέγερσης του θυρεοειδούς (TSH) επίπεδα αίματος, θυροξινίδη μειωμένη, προλακτίνη αίματος ανώμαλη. Πολύ σπάνιες: Αναφυλακτική αντίδραση. Μη γνωστές: αιμοφαγοκυτταρική ιστιοκύτωση. Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες σε άλλες δόσεις (και τα 3 mg / kg). Με συχνότητα 4%: συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση στο αίμα. Με τη συχνότητα του Ipilimumab σε δόση 3 mg / kg. σε συνδυασμό με nivolumab σε 1 mg / kg. Πολύ συχνές: υποθυρεοειδισμός, μειωμένη όρεξη, κεφαλαλγία, δύσπνοια, φλεγμονή του παχέος εντέρου (επεισόδια), διάρροια, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, εξάνθημα, κνησμός, αρθραλγία, κόπωση, πυρεξία, αυξημένη AST, αυξημένη ALT , αύξηση της ολικής χολερυθρίνης, αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης, αύξηση της λιπάσης, αύξηση της αμυλάσης, αύξηση της κρεατινίνης, υπεργλυκαιμία, υπογλυκαιμία, λεμφοκυτταροπενία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, υποκαλιαιμία, υπερκαλιαιμία, υποκαλιαιμία Συχνές: πνευμονία, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ηωσινοφιλία, αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, υπερευαισθησία, ανεπάρκεια επινεφριδίων, υποφυσιολογία, υποφυσίτιδα, υπερθυρεοειδισμός, θυρεοειδίτιδα, αφυδάτωση, ηπατίτιδα, περιφερική νευροπάθεια, ζάλη, ραγοειδίτιδα , θολή όραση, ταχυκαρδία, υπέρταση, πνευμονία (θανατηφόρες περιπτώσεις), πνευμονική εμβολή (θανατηφόρες περιπτώσεις), βήχας, στοματίτιδα, παγκρεατίτιδα, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, λεύκη, ξηρό δέρμα, ερύθημα, αλωπεκία, κνίδωση, μυϊκός πόνος - σκελετική, νεφρική ανεπάρκεια συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης (θανατηφόρες περιπτώσεις), οίδημα (συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος), πόνος, υπερασβεστιαιμία, υπερμαγνησιαιμία, υπερνατριαιμία, απώλεια βάρους. Όχι συχνές: βρογχίτιδα, σαρκοείδωση, κετοξέωση, σακχαρώδης διαβήτης, σύνδρομο Guillain Barré, πολυνευροπάθεια, νευρίτιδα, περιτοναϊκή παράλυση, αυτοάνοση νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της πάσης του προσώπου και του κοιλιακού νεύρου), εγκεφαλίτιδα, αρρυθμία συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής αρρυθμίας ( θανατηφόρο), κολπική μαρμαρυγή, μυοκαρδίτιδα (θανατηφόρα περιστατικά), υπεζωκοτική συλλογή, εντερική διάτρηση (επεισόδια), γαστρίτιδα, δωδεκαδίτιδα, ψωρίαση, σπονδυλοαρθροπάθεια, σύνδρομο Sjogren, αρθρίτιδα, μυοπάθεια, μυοσίτιδα συμπεριλαμβανομένης της πολυμυοσίτιδας (περιπτώσεις smirtelne), ραβδομυόλυση (επεισόδια), σωληναριακή διάμεση νεφρίτιδα, πόνος στο στήθος. Σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση (επεισόδια), σύνδρομο Stevens-Johnson. Μη γνωστές: απόρριψη στερεών οργάνων, σύνδρομο Vogt-Koyanagi-Harada. Παιδιά και νεολαία. Δεν υπήρχαν αναφορές για νέες ανεπιθύμητες ενέργειες σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω. Σε μια κλινική δοκιμή σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω, δεν παρατηρήθηκαν νέα ή μη αναμενόμενα IRAR και τα παρατηρηθέντα IRAR ήταν παρόμοια σε συχνότητα, σοβαρότητα και θέση οργάνου με αυτά που αναφέρθηκαν στις μελέτες ενηλίκων. Δύο ασθενείς στην ομάδα των 10 mg / kg παρουσίασαν ενδοκρινικές IRAR Βαθμού 1 και 3 κατά τη διάρκεια της μελέτης, υπεργλυκαιμία. Δεν έχουν αναφερθεί άλλες ενδοκρινικές διαταραχές.

Εγκυμοσύνη και γαλουχία

Το ανθρώπινο IgG1 διασχίζει το φράγμα του πλακούντα. Το Ipilimumab δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη, εκτός εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. Δεν είναι γνωστό εάν το ipilimumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση ανθρώπινων ανοσοσφαιρινών τύπου G στο ανθρώπινο γάλα είναι χαμηλή και η βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος είναι χαμηλή. Η συστηματική έκθεση του νεογέννητου δεν αναμένεται να είναι υψηλή και δεν αναμένονται επιδράσεις στο νεογέννητο / βρέφος που θηλάζει.Ωστόσο, λόγω της πιθανής εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο βρέφος που θηλάζει, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με ipilimumab λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα. Οι επιδράσεις του ipilimumab στη γονιμότητα των ανδρών και των γυναικών είναι άγνωστες (δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες).

Σχόλια

Λόγω της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως κόπωση, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών έως ότου γνωρίζετε την ατομική σας ανταπόκριση στο φάρμακο.

Αλληλεπιδράσεις

Το Ipilimumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα και δεν μεταβολίζεται από ένζυμα κυτοχρώματος P-450 και άλλα ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων. Διεξήχθη μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου μόνο με το ipilimumab και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (με δακαρβαζίνη ή πακλιταξέλη / καρβοπλατίνη) διερευνώντας αλληλεπιδράσεις με ισοένζυμα CYP (ειδικά CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 και CYP3A4) σε ασθενείς με προηγούμενο μελάνωμα χωρίς θεραπεία. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ipilimumab και paclitaxel / carboplatin, dacarbazine ή του μεταβολίτη της, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμιδίου (AIC). Τα συστηματικά κορτικοστεροειδή πριν από την έναρξη του ipilimumab πρέπει να αποφεύγονται λόγω της πιθανής τους επίδρασης στη φαρμακοδυναμική δραστηριότητα και την αποτελεσματικότητα του ipilimumab. Ωστόσο, όταν ξεκινά το ipilimumab, τα συστηματικά κορτικοστεροειδή και άλλα ανοσοκατασταλτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Φαίνεται ότι η γενική χρήση κορτικοστεροειδών μετά την έναρξη του ipilimumab δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητά του. Η γαστρεντερική αιμορραγία είναι μια ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με το ipilimumab, επομένως οι ασθενείς που απαιτούν την ταυτόχρονη χρήση του ipilimumab και της αντιπηκτικής θεραπείας πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Το παρασκεύασμα περιέχει την ουσία: Ipilimumab