Ωστόσο, αυτή η απόκριση στρες μπορεί να μην είναι αρκετή για να βελτιώσει την εξέλιξη των ασθενών με σχετική ανεπάρκεια των επινεφριδίων. Vermes et αϊ. Αναφέρουν μόνο παροδική αύξηση των επιπέδων κορτικοτροπίνης κατά την κρίσιμη ασθένεια, ενώ τα επίπεδα κορτιζόλης παρέμειναν αυξημένα. Αυτή η παράδοξη διάσταση μεταξύ των επιπέδων κορτιζόλης και κορτικοτροπίνης έχει επίσης παρατηρηθεί σε άλλες συνθήκες στρες.
Εκτός από τους εναλλακτικούς ενεργοποιητές της παραγωγής κορτιζόλης, όπως οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, μια άλλη εξήγηση για την αύξηση της κορτιζόλης με καταστολή της κορτικοτροπίνης θα μπορούσε να είναι η χαμηλότερη αποικοδόμηση της κορτιζόλης.
Οι κύριες οδοί εκκαθάρισης της κορτιζόλης είναι το ήπαρ (διαμέσου των αναγωγάσεων Α-δακτυλίου ) και του νεφρού (μέσω της αφυδρογονάσης 11α-υδροξυστεροειδούς τύπου 2 , η οποία μετατρέπει την κορτιζόλη σε κορτιζόνη). Αυτή η αποικοδόμηση της κορτιζόλης αντισταθμίζεται από την αναγέννησή της από κορτιζόνη, μέσω της αφυδρογονάσης 11β-υδροξυστεροειδούς τύπου 1 (11α-HSD1) στο ήπαρ και τον λιπώδη ιστό. Η ρύθμιση αυτών των ενζύμων είναι πολύπλοκη.
Από την άλλη πλευρά, σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο, τα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων χολικών οξέων θα μπορούσαν να έχουν ισχυρή κατασταλτική ισχύ έναντι της έκφρασης και της δραστηριότητας των ενζύμων που μεταβολίζουν την κορτιζόλη.
Οι συγγραφείς υποθέτουν ότι ο μεταβολισμός της κορτιζόλης μειώνεται κατά την κρίσιμη ασθένεια, συμβάλλοντας στη διατήρηση της υπερκορτιζόλης που ευνοεί την αρνητική ανάδραση από την κορτικοτροπίνη.
Μέθοδοι
Για την αξιολόγηση των σημαντικότερων ενζύμων που μεταβολίζουν την κορτιζόλη, εξετάστηκαν 5 πλευρές του μεταβολισμού τους σε 158 ασθενείς σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ICU), οι οποίες συγκρίθηκαν με 64 μάρτυρες:
α) ημερήσια επίπεδα κορτικοτροπίνης και κορτιζόλης,
β) κάθαρση κορτιζόλης στο πλάσμα, μεταβολισμός και παραγωγή κατά τη διάρκεια της έγχυσης σηματοδοτημένων στεροειδών ορμονών με δευτερίου ως ιχνηθέτες,
γ) κάθαρση πλάσματος 100 mg υδροκορτιζόνης,
δ) επίπεδα μεταβολίτη της κορτιζόλης στα ούρα και,
ε) επίπεδα αγγελιαφόρου RNA (mRNA) και πρωτεϊνών στο ήπαρ και τον λιπώδη ιστό.
Αποτελέσματα
Διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδα κυκλοφορούντος κορτιζόλης σε ασθενείς που γίνονται δεκτοί στην ΜΕΘ ήταν υψηλότεροι από τους ελέγχους, ενώ τα επίπεδα κορτικοτροπίνης ήταν χαμηλότερα. Σε ασθενείς, η παραγωγή κορτιζόλης ήταν 83% υψηλότερη, με μείωση της κάθαρσης> 50% κατά την έγχυση των ιχνηθετών και επίσης μετά από χορήγηση 100 mg υδροκορτιζόνης.
Όλοι αυτοί οι παράγοντες αντιπροσώπευαν αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης στο πλάσμα κατά συντελεστή 3, 5 σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Η αλλοίωση της κάθαρσης της κορτιζόλης συσχετίστηκε επίσης με χαμηλότερη απόκριση κορτιζόλης σε διέγερση με κορτικοτροπίνη. Η μείωση του μεταβολισμού της κορτιζόλης συσχετίστηκε με μειωμένη απενεργοποίηση της κορτιζόλης στο ήπαρ και τους νεφρούς, όπως αποδεικνύεται από τις ποσότητες της κορτιζόλης στα ούρα, τους κινητικούς ιχνηθέτες και την αξιολόγηση δειγμάτων βιοψίας ήπατος.
Σχόλια
Σε αυτή τη μελέτη, τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο εξηγήθηκαν μόνο εν μέρει από την αύξηση της παραγωγής κορτιζόλης κατά 83%, σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Επειδή τα επίπεδα κορτικοτροπίνης ήταν παράδοξα χαμηλά στην ομάδα ασθενών, ύποπτη ύπαρξη μηχανισμών που εξαρτώνται από τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Οι συγγραφείς επιβεβαίωσαν ότι η μεταβολή της κάθαρσης της κορτιζόλης συνέβαλε στην υπερκορτιζόνη, μια επίδραση που παρατηρήθηκε ήδη σε μελέτες που διεξήχθησαν στη δεκαετία του 1950, πριν από την εφαρμογή των UTI.
Η μείωση της κάθαρσης της κορτιζόλης μπορεί να εξηγηθεί από κατασταλμένα επίπεδα αναγωγάσεων δακτυλίου Α και 11β-HSD2. Σε άλλες περιστάσεις στις οποίες μειώνεται ο μεταβολισμός της κορτιζόλης, όπως η συγγενής ανεπάρκεια 11β-HSD2, η αρνητική ανάδραση από τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων έχει ως αποτέλεσμα την αντισταθμιστική ρύθμιση κάτω από την έκκριση κορτιζόλης, με χαμηλότερα επίπεδα της κορτικοτροπίνης και της αδρενεργικής ατροφίας. Τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης και η παραγωγή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με UTI αντικατοπτρίζουν την παρουσία μόνιμων ερεθισμάτων έκκρισης κορτιζόλης.
Υπό την παρουσία χαμηλών επιπέδων κορτικοτροπίνης, μια εξήγηση θα μπορούσε να είναι η αυξημένη ευαισθησία στην κορτικοτροπίνη. Ωστόσο, οι συγγραφείς θεωρούν ότι αυτό φαίνεται αδύνατο κατά την κρίσιμη ασθένεια, δεδομένου ότι η απάντηση της κορτιζόλης στη διέγερση με κορτικοτροπίνη δεν αυξάνεται. Πιθανότατα, λένε, υπάρχουν άλλες ουσίες που εμπλέκονται, όπως νευροπεπτίδια, κατεχολαμίνες ή κυτοκίνες, ειδικά επειδή τα επίπεδα κυτοκίνης ήταν πολύ υψηλά και συσχετίστηκαν θετικά με την παραγωγή κορτιζόλης.
Ο ρόλος των κυτοκινών επιβεβαιώθηκε επίσης από το εύρημα ότι μόνο οι ασθενείς με έντονη φλεγμονή είχαν υψηλότερο επίπεδο παραγωγής κορτιζόλης από τους μάρτυρες, ενώ η κάθαρση της κορτιζόλης καταστέλλεται ανεξάρτητα από την κατάσταση της φλεγμονής. Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι σε ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κορτιζόλης, είναι ακόμα απαραίτητο να διερευνηθεί κατά πόσον η αδρενεργική ατροφία συνδέεται με μια παρατεταμένη μείωση της ενεργοποίησης των υποδοχέων κορτικοτροπίνης στα επινεφριδιακά κύτταρα.
Ωστόσο, σημειώνουν ότι αυτός ο μηχανισμός θα εξηγούσε την υψηλή συχνότητα εμφάνισης επινεφριδικής αγγειακής αστάθειας σε χειρουργικούς ασθενείς με παρατεταμένη κρίσιμη ασθένεια », η οποία υποστηρίζεται από την παρατήρησή μας ότι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν τουλάχιστον σε διέγερση με κορτικοτροπίνη είχαν παραγωγή και χαμηλότερη κάθαρση κορτιζόλης, παρά το ίδιο βασικό επίπεδο κορτιζόλης, σε σύγκριση με άλλους ασθενείς. "
Αν και κάθε ξεχωριστή μελέτη το δείχνει αυτό, η επιβεβαίωση των ευρημάτων μέσω της χρήσης πολλαπλών προσεγγίσεων συμβάλλει στην εξαγωγή συμπερασμάτων. Η απέκκριση της κορτιζόλης στην ουρική αρθρίτιδα ήταν αυξημένη σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο, αλλά τα επίπεδα του μεταβολίτη κορτιζόλης ήταν φυσιολογικά ή χαμηλά παρά την αυξημένη παραγωγή κορτιζόλης. Αυτό το μοτίβο είναι αρκετά διαφορετικό από το μοτίβο του συνδρόμου Cushing.
Σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο, η ποσότητα των μεταβολιτών της κορτιζόλης στα ούρα υποδεικνύει μια χαμηλότερη δραστικότητα των αναγωγάσεων Α-δακτυλίου και την καθαρή καταστολή της διέλευσης από την κορτιζόλη στην κορτιζόνη. Αυτή η ερμηνεία επιβεβαιώθηκε από χαμηλά επίπεδα mRNA και πρωτεΐνης και από τη χαμηλή δραστικότητα των αναγωγάσεων Α-δακτυλίου σε δείγματα βιοψίας ήπατος.
Οι συγγραφείς εκφράζουν τη λύπη τους για το γεγονός ότι δεν είχαν νεφρικά δείγματα για ποσοτικοποίηση των επιπέδων 11β-HSD2, αλλά σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο, η μελέτη με σταθερά ισότοπα έδειξε μια μεταβολή της παραγωγής κορτιζόνης, υποδηλώνοντας ότι η δραστικότητα του 11β-HSD2 ήταν καταστέλλεται
Από την άλλη πλευρά, η δραστικότητα της πρωτεΐνης 11β-HSD1 και του ενζύμου στα δείγματα βιοψίας και η παραγωγή κορτιζόλης D3 ίη νίνο δεν άλλαξαν, οπότε είναι αδύνατο η μεταβληθείσα αναγέννηση κορτιζόλης από το Η κορτιζόνη αντιπροσωπεύει κάποιο ρόλο στους ασθενείς. "Αν και θεωρητικά η υποδιάχυση των οργάνων που μεταβολίζουν την κορτιζόλη θα μπορούσε να μειώσει την υποβάθμιση της κορτιζόλης", λένε οι συγγραφείς, "αυτός ο παράγοντας δεν εξηγεί τα ευρήματά μας.
Αντιθέτως, τα χολικά οξέα είναι γνωστό ότι είναι ανταγωνιστικοί αναστολείς και καταστολείς της μεταγραφής των ενζύμων μεταβολισμού της κορτιζόλης. Αυτές οι παρατηρήσεις σε ασθενείς και ζώα με χολόσταση εξηγούν την αναστολή του μεταβολισμού των γλυκοκορτικοειδών από χολικά οξέα.
Η αρνητική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης και της δραστικότητας των ρεδουκτάσεων Α-δακτυλίου και των επιπέδων κυκλοφορικού χολικού οξέος υποδεικνύει ότι σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο υψηλά επίπεδα χολικών οξέων μπορούν να μειώσουν το μεταβολισμό της κορτιζόλης, υπόθεση που δεν έχει ακόμη επιβεβαιωθεί από άλλες έρευνες. "
Μεταξύ των περιορισμών της μελέτης τους, οι ερευνητές αναφέρουν:
Πρώτον, θα μπορούσε να ήταν ιδανικό να τεκμηριωθούν όλες οι αλλαγές σε έναν μόνο πληθυσμό ασθενών, κάτι που δεν ήταν δυνατό, εν μέρει για ηθικούς λόγους. Ωστόσο, επιβεβαιώνουν, οι 5 ομάδες ασθενών συγκρίθηκαν και τα αποτελέσματα όλων των μελετών επιβεβαίωσαν την υπόθεσή τους για μείωση της υποβάθμισης της κορτιζόλης.
Δεύτερον, δείγματα βιοψίας ελήφθησαν σε αυτοψίες, γεγονός που θα μπορούσε να έχει προκαλέσει σφάλματα. Ωστόσο, λένε, μειωμένη κάθαρση κορτιζόλης παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς που επιβίωσαν.
Αυτά τα ευρήματα έχουν κλινικές συνέπειες.
"Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι η χαμηλή ανταπόκριση της κορτιζόλης στην διέγερση με κορτικοτροπίνη δεν αντανακλά απαραίτητα την επινεφριδική ανεπάρκεια."
Η ύπαρξη υπερκορτιζόνης κατά τη διάρκεια της κρίσιμης ασθένειας που προέρχεται από τη μείωση της υποβάθμισης της κορτιζόλης "τροποποιεί τη γνώση μας για την ανταπόκριση στο στρες".
Η χαμηλότερη απενεργοποίηση της κορτιζόλης μπορεί να είναι σημαντική όχι μόνο για την αύξηση των επιπέδων της κυκλοφορίας αλλά και για την ενίσχυση των επιπέδων κορτιζόλης και της δραστικότητας σε ζωτικούς ιστούς που εκφράζουν ανασταλτικά ένζυμα. Αλλά στην πράξη, τα δεδομένα δείχνουν ότι οι «δόσεις στρες» της υδροκορτιζόνης (200 mg / ημέρα), οι οποίες χρησιμοποιούνται για την αντικατάσταση της παραγωγής κορτιζόλης σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο με υποψία επινεφριδιακής ανεπάρκειας, είναι μείον 3 φορές υψηλότερο.
Τέλος, λένε τα δεδομένα μας δείχνουν ότι η χαμηλή ανταπόκριση της κορτιζόλης στην διέγερση με κορτικοτροπίνη δεν αντανακλά απαραίτητα την ανεπάρκεια των επινεφριδίων, αφού η παραγωγή κορτιζόλης σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο δεν είναι υποτονική και η καταστολή της κάθαρσης της κορτιζόλης διατηρεί hypercortisolemia ". Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματά μας μπορούν να βοηθήσουν να εξηγήσουμε γιατί μελέτες που διερευνούν την επίδραση της ημερήσιας χορήγησης 200 mg υδροκορτιζόνης σε ασθενείς με σήψη (με βάση τη χαμηλή κορτιζόλη απόκριση στη διέγερση με κορτικοτροπίνη) έχει δώσει συγκρουόμενα αποτελέσματα. "
Τέλος, οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι σε ασθενείς με κρίσιμη αρρώστια που γίνονται δεκτοί στη ΜΕΘ, τα ανώμαλα επίπεδα κορτιζόλης αίματος μπορούν να εξηγηθούν από τη μείωση του μεταβολισμού τους. Αυτό το εύρημα έχει πιθανές επιπτώσεις στη διάγνωση της επινεφριδιακής ανεπάρκειας και της θεραπείας της σε ασθενείς που γίνονται δεκτοί στη ΜΕΘ.
Πηγή: www.DiarioSalud.net
